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Points clés

  • Nous recommandons de consulter votre centre antipoison lors de l'utilisation de cet antidote.
  • Comme les antagonistes de l’enzyme dihydrofolate réductase (methotrexate) inhibent la conversion de l’acide folique en acide folinique, la forme biologiquement active, il faut spécifiquement administrer l’acide folinique ou leucovorine dans ce type d’intoxication.
  • Cependant, l’acide folique, de coût moindre, peut être utilisé de manière interchangeable avec l’acide folinique ou leucovorine dans l’intoxication au méthanol uniquement.
  • L’acide folique ou la leucovorine aident à la conversion des formates (toxiques) obtenus à la suite du métabolisme du méthanol.
  • La leucovorine calcique ne doit pas être administrée rapidement afin d’éviter les complications reliées à une administration trop rapide de calcium.
  • Ne jamais utiliser la voie intrathécale.
  • Il n'est pas indiqué d'obtenir une concentration plasmatique de méthotrexate pour déterminer le degré de toxicité ni pour déterminer la dose de leucovorine calcique nécessaire dans le cas d'une surdose de méthotrexate d'origine non oncologique. Les concentrations de méthotrexate ne devraient donc pas être mesurées dans ce contexte. 

+ Synonymes et autres appellations

  • Acide folinique
  • Folinate de calcium

+ Indications

Intoxication au méthotrexate.

  • Ingestion orale aiguë d’une dose de méthotrexate supérieure à 5mg/kg chez l'enfant et d’une dose supérieure à 1000mg chez l'adulte.
  • Exposition aiguë au méthotrexate (PO, IM ou IV), qu’elle que soit la dose, chez un patient insuffisant rénal (DFGe inférieur à 45 mL/min/1,73m2).
  • Injection aiguë de méthotrexate (IM, SC ou IV) d’une dose supérieure à 1mg/kg chez l'enfant et l'adulte avec un fonction rénale NORMALE.
    • Une injection aiguë de méthotrexate à une dose inférieure à 1mg/kg peut entraîner une toxicité légère. Cependant une toxicité sévère n'est pas attendue. Contacter votre centre antipoison. 
  • Exposition échelonnée au méthotrexate (PO, IM ou SC), quelle que soit la dose et la fonction rénale, sur une période de 36h et plus
  • Méthotrexate IV haute dose (oncologie)
    • Se référer au protocole disponible dans votre centre hospitalier.

Adjuvant dans l’intoxication au méthanol.

+ Posologie

+ Dose pédiatrique

Intoxication au méthotrexate :

  • Ingestion orale aiguë de méthotrexate (supérieure à 5mg/kg) avec une fonction rénale NORMALE et une présentation précoce (24 h) sans signes de toxicité:
    • Leucovorine calcique : 15 mg (peu importe le poids du patient) PO aux 6 h pour 24 h
  • Tous les autres scénarios: Ingestion orale aiguë (supérieure à 5 mg/kg) et présentation tardive (plus de 24 h) ou signes de toxicité/ exposition échelonnée/ exposition aiguë avec une fonction rénale anormale/ injection aiguë (supérieure à 1 mg/kg) avec une fonction rénale normale:
    • Leucovorine calcique: 15 mg PO (peu importe le poids du patient) PO suivi 6 heures plus tard de 15 mg (peu importe le poids de patient) IV* direct aux 6h pendant 3 jours minimum et poursuivre si nécessaire, jusqu'à résolution des symptômes (mucosite) et normalisation de la fonction sanguine (cytopénie)
  • Méthotrexate IV haute dose (oncologie):
    • ​​​​​​​Se référer au protocole disponible dans votre centre hospitalier

*La voie IV est à privilégier pour la prise en charge des patients hospitalisés. Une discussion avec votre centre antipoison est suggérée pour déterminer si la voie orale (PO) pourrait être considérée.
 

Intoxication au méthanol:

  • Si acidose métabolique absente :
    • 1 mg / kg (max: 50mg) IV  aux 6 heures.
  • Si acidose métabolique présente :
    • 2 mg / kg (max: 100mg) IV sur 15 à 60 minutes aux 4 - 6 heures.
    • Ajuster l'intervalle en fonction de la sévérité de l'acidose et des antécédents (dénutrition, alcoolisme, etc.).

+ Dose adulte

Intoxication au méthotrexate :

  • Ingestion orale aiguë de méthotrexate (supérieure à 1000 mg) avec une fonction rénale NORMALE et une présentation précoce (24 h) sans signes de toxicité:
    • Leucovorine calcique : 15 mg PO aux 6 h pour 24 h
  • Tous les autres scénarios: Ingestion orale aiguë (supérieure à 1000 mg) et présentation tardive (plus de 24 h) ou signes de toxicité/ exposition échelonnée/ exposition aiguë avec une fonction rénale anormale/ injection aiguë (supérieure à 1 mg/kg) avec une fonction rénale normale:
    • Leucovorine calcique: 15 mg PO suivi 6 heures plus tard de 15 mg IV* direct aux 6 h pendant 3 jours minimum et poursuivre si nécessaire jusqu'à résolution des symptômes (mucosite) et normalisation de la fonction sanguine (cytopénie). 
  • Méthotrexate IV haute dose (oncologie):
    • Se référer au protocole disponible dans votre centre hospitalier.

*La voie IV est à privilégier pour la prise en charge des patients hospitalisés. Une discussion avec votre centre antipoison est suggérée pour déterminer si la voie orale (PO) pourrait être considérée. 

Intoxication au méthanol:

  • Si acidose métabolique absente :
    • 1 mg / kg (max: 50mg) IV  aux 6 heures.
  • Si acidose métabolique présente :
    • 2 mg / kg (max: 100mg) IV sur 15 à 60 minutes aux 4 - 6 heures.
    • Ajuster l'intervalle en fonction de la sévérité de l'acidose et des antécédents (dénutrition, alcoolisme, etc.).

+ Insuffisance rénale

Aucune information ne suggère de modifier la dose pour un usage à court terme.

+ Insuffisance hépatique

Aucune information ne suggère de modifier la dose pour un usage à court terme.

+ Patient hémodialysé

Aucune information ne suggère de modifier la dose pour un usage à court terme.

+ Grossesse

  • Il ne faut pas hésiter à utiliser la leucovorine calcique pendant la grossesse si les effets toxiques attendus comportent un risque important de morbidité ou mortalité.
  • Aucune information ne suggère de modifier la dose pour un usage à court terme.

+ Patient obèse ou avec un surplus de poids

Aucune information ne suggère de modifier la dose pour un usage à court terme.

+ Effets indésirables

  • Réactions allergique et anaphylactoïde
  • Convulsions

+ Surveillance clinique

  • Aucun monitorage n’est nécessaire outre celui nécessaire pour l’intoxication traitée.
  • Intoxication au méthotrexate :
    • Fonction sanguine complète (FSC)
    • Signes cliniques de toxicité: mucosite etc

+ Fin du traitement

Intoxication au méthotrexate :

  • Surdose orale et parentérales (SC ou IM) de méthotrexate :

    • Un minimum de 24 h ou 3 jours de traitement selon l'indication (voir la section posologie)

      Et

    • Lorsque les signes et les symptômes (mucosites, pancytopénie) sont résolus en absence de l'effet d'un agent hématopoïétique stimulant la production des granulocytes (ex: Filgrastim, Neupogen) 
  • Méthotrexate IV haute dose, thérapie de sauvetage (oncologie):
    • Se référer au protocole disponible dans votre centre hospitalier.

Intoxication au méthanol :

  • lorsque l'acidose métabolique est corrigée et le méthanol éliminé.

+ Particularités reliées à l’administration

Voie orale (PO)

  • La dose maximale absorbable de leucovorine calcique par voie orale est de 25 mg (l’absorption dépend d’un transporteur actif saturable).
  • Disponible sous forme de comprimés de 5mg, arrondissez la dose à 2,5mg ou à 5mg près.
  • Pour les doses supérieures à 25mg, passez à la voie d’administration IV.
  • La formulation IV peut être administrée par voie orale au besoin et offre une biodisponibilité équivalente à celle d'un comprimé de leucovorine calcique.


Voie intraveineuse (IV)

  • Dose inférieure à 100mg :
    • Administrer la solution concentrée (10mg/ml) IV directe.
    • Injecter à une vitesse inférieure ou égale à 160mg/min dans une tubulure où coule librement une solution IV de D5E ou de NS.
  • Dose supérieure ou égale à 100mg :
    • Diluer dans 50 mL (pour les doses allant jusqu’à 500mg) ou 100-500 mL (pour les doses plus élevées) d’une solution IV compatible.
    • Administrer à l’aide d’une pompe volumétrique sur 15 à 60 minutes
    • Ne pas administrer à une vitesse supérieure à 160mg/min en raison de la teneur en calcium.
  • Ne pas administrer à une vitesse supérieure à 160 mg/min pour éviter les effets indésirables reliés à une administration trop rapide de calcium.

Voie sous-cutanée (SC)

  • Non applicable.

Voie intramusculaire (IM)

  • Non applicable.

Voie intraosseuse (IO)

  • Aucune information disponible.

 

Compatibilité

Liste non-exhaustive, consultez le pharmacien de garde de votre établissement de santé.

  • Solutés compatibles : NS, D5E, D10E, LR.
  • Compatibilités en dérivation-Y : alfentanil, aminophylline, calcium (acétate, chlorure, gluconate), codéine, dexaméthasone, digoxine, diltiazem, diphenhydramine, dobutamine, dopamine, énalapril, éphédrine, épinéphrine, esmolol, famotidine, fentanyl, furosémide, halopéridol, héparine standard, hydrocortisone, hydromorphone, insuline régulière, isoprotérénol, labétalol, lidocaïne, lorazépam, magnésium (sulfate), mannitol, mépéridine, métoclopramide, métoprolol, midazolam, milrinone, morphine, nitroglycérine, nitroprussiate, norépinéphrine, octréotide, ondansétron, pentobarbital, phénobarbital, phentolamine, phényléphrine, potassium (acétate, chlorure), procaïnamide, prométhazine, propranolol, ranitidine, sufentanil, vasopressine, vérapamil. 
  • Incompatibilités en dérivation-Y : amiodarone, bicarbonate (sodium), dantrolène, diazépam, dropéridol, méthylprednisolone, naloxone, pantoprazole, phénytoïne, potassium (phosphate), thiopental.

Stabilité

  • Entreposer les fioles au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C.
  • Protéger de la lumière.
  • Les solutions diluées dans du D5E ou du NS sont stables pour un minimum de 24 h.

+ Produits disponibles

+ Quantité requise pour traiter un patient de 70 kg pendant 24 heures

  • Au moins 800 mg.

+ Références

Bateman, D. Nicholas, and Colin B. Page. 2016. “Antidotes to Coumarins, Isoniazid, Methotrexate and Thyroxine, Toxins That Work via Metabolic Processes.” British Journal of Clinical Pharmacology 81 (3):437–45.

Hieger, Michelle A., and S. Rutherfoord Rose. 2016. “Folic and Folinic Acid.” In Critical Care Toxicology, edited by Jeffrey Brent, Keith Burkhart, Paul Dargan, Benjamin Hatten, Bruno Megarbane, and Robert Palmer, 38:1–9. Cham: Springer International Publishing.

Howard, Scott C., John McCormick, Ching-Hon Pui, Randall K. Buddington, and R. Donald Harvey. 2016. “Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate.” The Oncologist 21 (12):1471–82.

Roberts, Darren M., Christopher Yates, Bruno Megarbane, James F. Winchester, Robert Maclaren, Sophie Gosselin, Thomas D. Nolin, et al. 2015. “Recommendations for the Role of Extracorporeal Treatments in the Management of Acute Methanol Poisoning: A Systematic Review and Consensus Statement.” Critical Care Medicine 43 (2):461–72.

Betty S. Chan, Andrew H. Dawson and Nicholas A. Buckley.2017. “What can clinicians learn from therapeutic studies about the treatment of acute oral methotrexate poisoning?” Clinical Toxicology 55 (2) 88-96.

Silas W.Smith, Lewis S. Nelson. 2008. “Case Files of the New York City Poison Control Center: Antidotal strategies for the Management of Methotrexate toxicity.” Journal fo Medical Toxicology 4 (2): 132-140

Ottawa Parenteral Drug Therapy Manual 2019, Leucovorin calcium, p 392-393

Groupe d’oncologie du Québec (GEOQ), Guide d’administration Méthotrexate à haute dose (clientèle hospitalisée). Révision mars 2017.

Betty S. Chan et al, Navigating methotrexate toxicity: Examining the therapeutic roles of folinic acid and glucarpidase, Br J Clin Pharmacol. 2024;1-8


© Centre antipoison du Québec, CIUSSS de la Capitale-Nationale, 2017. Les renseignements contenus dans ce site peuvent être cités, à condition d’en mentionner la source. Toute utilisation à des fins commerciales ou publicitaires est strictement interdite.

ISSN : 2292-230X

Auteurs: Bailey B, Blais R, Dubé PA, Friesen M, Gaudreault P, Gosselin S, Laliberté M, Larocque A, St-Onge M

Réviseurs: Elliott A, Mackenzie C, Murphy N, Letarte A, Pursell R, Thompson M, Yarema M

Dernière mise à jour : 2024-09-05